尋找醣分子
如果要發展治療性或預防性的癌症疫苗，挑戰性更高。必須找出只有在癌細胞上表現而不在正常細胞上表現的分子，而且這個分子在結構上不能類似正常細胞上的分子，或僅僅稍微不同，必須讓身體的免疫系統能將它當做外來的東西，否則便會有自體免疫的問題，也就是免疫系統會製造抗體來攻擊正常細胞。
但要找出癌細胞上獨有的分子當抗原以設計疫苗，卻從未成功，主要原因是多年來科學家只找到過度表現或變異的蛋白質，但這種變化還不足以當做是癌細胞上獨有的外來物以供疫苗使用。如要尋找獨有的醣分子，因其複雜度更大，挑戰也更大。但如果成功，對癌症的治療與預防將是人類史上的一大突破。因此翁啟惠的研究團隊將重心放在設計醣探針來尋找癌細胞上的特殊多醣分子而不是蛋白質，因多醣分子的合成涉及很多基因，如果這合成過程出差錯，就可能產生特殊的醣分子。
癌症疫苗的設計就是基於這個原理，即利用只表現在癌細胞上的特殊醣分子（如Globo H）來當做抗原進行疫苗設計。
目前Globo H疫苗在人體試驗已證實，乳癌患者施打疫苗後，如果能夠產生抗體，是有療效的；但如果沒有免疫反應產生抗體，則沒有效果。因為疫苗一定要先產生免疫反應，讓產生的抗體抓住帶有抗原的癌細胞而將它殺死，而其中的抗原Globo H是採用我在TSRI研發的一鍋式自動化合成技術所製造的。
翁啟惠回到台灣後，中研院基因體中心的團隊在尋找癌細胞上獨有醣分子過程中，發現GloboH、其前驅物SSEA3及相關的多醣分子SSEA4（這三者稱GloboH系列醣分子）不只表現在乳癌細胞上，也表現在其他14種癌細胞，而SSEA3在乳癌的幹細胞上也有相當高的表現。
2008年翁啟惠和中研院同事吳宗益及陳鈴津研發的新一代GloboH癌症疫苗，所設計的佐劑會增加免疫系統的長期記憶及引發以IgG為主的抗體來對付帶有Globo H系列醣分子的細胞，並將適用的癌症範圍擴大到轉移性胃癌、肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌等15種癌症，此技術已技轉給業界。目前正在進行第一期臨床試驗，希望這新一代疫苗能更有效，且應用到早期癌症病人，甚至發展成預防性疫苗。同時也將GloboH系列的醣分子植在晶片上，用以檢測癌症或針對GloboH系列醣分子的抗體。
2013年，翁啟惠的研究團隊將其他醣分子科學相關技術技轉給業界，包括針對癌症及傳染性疾病的醣分子疫苗及均相化抗體、流感藥物、醣晶片及新的醣合成技術。
醣晶片是一種新的檢測工具，例如如果身體對於這些癌細胞的特殊醣分子產生抗體，由這些醣分子製成的醣晶片就可以做為檢驗癌症的免疫反應。也就是可以將各種癌細胞表面的醣分子，以一鍋式合成法或酵素合成法合成，植於晶片上，用來檢測血液中針對特殊醣分子的抗體，進而發展篩檢癌症的新工具。由於血液中針對癌細胞獨有的醣分子抗體濃度非常低，利用醣晶片檢驗癌症初期病人對特殊醣分子產生的抗體，或許可提升篩檢的靈敏度，並且排除雜訊。
醣晶片也能應用於傳染病的篩檢，例如流感病毒。流感病毒在感染宿主時，它表面的血球凝集素（hemagglutinin）會先與宿主細胞上含有唾液酸（sialic acid）的醣分子結合，所以我們能利用類似癌症醣晶片的原理來製作含有唾液酸的各種不同醣分子晶片，用於篩檢具有不同血球凝集素的不同流感病毒。
在這過程中，發現血球凝集素有很多地方被醣化，而醣化的蛋白質部位又是病毒最不易發生變異的地方。研究團隊發現如果將這些醣鏈切成只剩下一個與蛋白質連結的單醣，血球凝集素還是穩定，但用此具有單醣的血球凝集素當疫苗所產生的抗體，可中和多種不同的流感病毒。這發現促使我們發展出可同時針對H1N1及H5N1的廣效流感疫苗，並技轉給一家生技公司。
Comments